【名家案例】連續(xù)流、釜式工藝，誰更勝一籌？

更新時(shí)間：2024-08-07 點(diǎn)擊次數(shù)：419

【名家案例】連續(xù)流、釜式工藝，誰更勝*籌？

研究背景

異噁唑是一類在藥物化學(xué)中至關(guān)重要的五元雜環(huán)化合物，被廣泛應(yīng)用于眾多上市藥物中。

雖然異噁唑的單取代或雙取代衍生物合成方法層出不窮，但全取代（三取代）異噁唑的合成具有挑戰(zhàn)性。原因在于常用的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)受取代基電子誘導(dǎo)效應(yīng)的影響，可能產(chǎn)生不同的異構(gòu)體，使得環(huán)合過程變得復(fù)雜。

圖1. a）目標(biāo)碳環(huán)和雜環(huán)三取代異惡唑。（b）通過氯肟中間體形成異惡唑核心的合成策略3

奧地利格拉茨大學(xué)連續(xù)流合成與加工中心（CCFLOW）研究中心制藥工程股份有限公司（RCPE）Kappe教授團(tuán)隊(duì)與F.Hoffmann La Roche有限公司過程化學(xué)與催化的科學(xué)家，報(bào)道了一種合成含有4位電子吸引基團(tuán)的3-甲基-5-芳基-異噁唑-4-羧酸酯 5的連續(xù)流新工藝。

該連續(xù)流工藝包括三個(gè)步驟：肟形成、氯化和環(huán)加成

通過將相應(yīng)的醛1與羥胺簡(jiǎn)單反應(yīng)形成了肟2；

使用親電子的氯源進(jìn)行氯化，形成氯肟3；

此氯肟3在某些條件下可能會(huì)發(fā)生水解或其他分解，不用分離直接進(jìn)行下一步環(huán)加成反應(yīng)；在環(huán)加成反應(yīng)中，烯胺6的電子云分布可以使反應(yīng)主要生成目標(biāo)化合物5；

這種環(huán)加成反應(yīng)是通過逐漸釋放不穩(wěn)定的腈氧化物中間體4進(jìn)行的。直接合成這種中間體在一些特定的情況下可以檢測(cè)到，但是由于穩(wěn)定性差通常不容易得到。

化合物5水解可得到相應(yīng)的羧酸，用于藥物中間體的制備，本研究主要報(bào)道了羧酸7a和7b的合成方案。

接下來請(qǐng)和小編一起看看作者如何實(shí)現(xiàn)3-甲基-5-芳基-異噁唑-4-羧酸酯的安全、高效全連續(xù)流合成。

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作者使用釜式工藝，對(duì)溶劑進(jìn)行了初步篩選。經(jīng)過篩選，乙酸乙酯（EtOAc）作為溶劑反應(yīng)時(shí)間短，原料濃度可以達(dá)到4 M，并且原料轉(zhuǎn)化率高，產(chǎn)品收率良好，是適合的溶劑。

原料進(jìn)料濃度選用3 M進(jìn)行連續(xù)流合成2a（圖 2）。

圖2. 連續(xù)流反應(yīng)形成雙相肟

反應(yīng)液流過反應(yīng)器冷卻到室溫，經(jīng)過BPR后流入膜分離器（Zaiput，SEP-10）進(jìn)行兩相分離。反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，收集了170分鐘有機(jī)相，蒸干溶劑后得到23.1g（98%產(chǎn)率）的肟2a。

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合成路線中的關(guān)鍵步驟是形成氯肟中間體3。

2.1

有機(jī)氯化試劑連續(xù)流合成

圖3. Cl₂發(fā)生器示意圖：Cl₂由氯化物氧化形成，然后提取到EtOAc中并進(jìn)行相分離

研究人員開發(fā)了利用NaClO和HCl原位制備氯化的方法。為了提高操作的安全性，用EA溶解生成的氯氣再進(jìn)行與肟的氯化反應(yīng)。

2.2

芳環(huán)醛肟2a

簡(jiǎn)單地調(diào)節(jié)溫度和停留時(shí)間，僅5分鐘的停留時(shí)間，以96%的HPLC測(cè)定產(chǎn)率（相對(duì)于聯(lián)苯作為內(nèi)標(biāo)）形成所需產(chǎn)物。無需分離，可直接進(jìn)入環(huán)加成步驟。

2.3

雜環(huán)醛肟2b

類似吡啶肟底物2b的氯化卻不能以同樣的方式實(shí)現(xiàn)。即使在30分鐘后也觀察到不完全反應(yīng)。此外，在MeCN中的低溶解度導(dǎo)致反應(yīng)混合物不均勻，這也不適合在流動(dòng)中進(jìn)行進(jìn)一步處理。因此，需要尋找一種替代方案。

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作者對(duì)第三步環(huán)加成反應(yīng)進(jìn)行了詳細(xì)的研究。研究發(fā)現(xiàn)：

3.1

底物2a

在極性溶劑DMF、EtOH和MeCN中可以得到良好的結(jié)果，而在EtOAc中的反應(yīng)較為緩慢。
通過增加烯胺6的當(dāng)量和提高反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間僅5分鐘就得到了高產(chǎn)率的5a。

表1. 異惡唑環(huán)加成的釜式優(yōu)化

3.2

底物2b

在所有三種溶劑中的反應(yīng)速度都明顯較慢。為了提升反應(yīng)效率，作者對(duì)底物2b進(jìn)行了深入的工藝研究。

圖4. 底物2b工藝研究

考慮到這種底物用DCH的氯化性能較差，使用原位生成的Cl₂進(jìn)行反應(yīng)；
在連續(xù)流反應(yīng)器中將肟底物2b溶于甲醇中與Cl₂的乙酸乙酯溶液混合，在室溫下的2毫升盤管中反應(yīng)4.7 min得到3b；
將所得的溶液引入到含有烯胺6的甲醇溶液的燒瓶中，補(bǔ)加額外的堿（DIPEA）來中和生成的HCl，在50°C下反應(yīng)1小時(shí)后，成功地得到了所需的異肟酮產(chǎn)物5b。HPLC歸一化收率95%。

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全連續(xù)整合

在優(yōu)化條件的基礎(chǔ)上，研究人員對(duì)氯化和環(huán)合兩步反應(yīng)進(jìn)行全連續(xù)整合，為了方便純化并計(jì)算收率，環(huán)合產(chǎn)品5 在燒瓶中水解并調(diào)節(jié)pH析出純品得到羧酸7用于收率計(jì)算。

4.1

對(duì)于底物2a

采用將2a與DCH溶于MeCN中，在盤管中加熱至50°C反應(yīng) 10分鐘，形成了氯肟3a。然后再泵入預(yù)制的烯胺6，在盤管中加熱至80°C反應(yīng)13. 3分鐘得到異噁唑酯產(chǎn)物5a。接收到的反應(yīng)液在燒瓶中水解后再用HCl酸化析出7.54 g的目標(biāo)產(chǎn)物7 a，三步總收率為76%。

4.2

對(duì)于底物2b

進(jìn)行了不同的全連續(xù)整合：

使用了原位制備Cl₂與乙酸乙酯混合經(jīng)膜分離后形成約1 M 的Cl₂的乙酸乙酯溶液再與肟2b的甲醇溶液混合。
室溫下，在2 mL的盤管中反應(yīng)4.7 min，形成氯肟3b。
再與烯胺6和DIPEA甲醇溶液混合后，在80°C盤管中反應(yīng)13.3min，得到所需的異噁唑酯5b。
水解后經(jīng)檸檬酸酸化后分離出1.85 g的酸7b，3步反應(yīng)65%收率。

【名家案例】連續(xù)流、釜式工藝，誰更勝*籌？

本文報(bào)道了一種使用連續(xù)流合成三取代異惡唑的方法。
利用連續(xù)流技術(shù)提高反應(yīng)體系壓力，使用更高的反應(yīng)溫度縮短反應(yīng)時(shí)間，使合成更加快捷高效。
實(shí)現(xiàn)危險(xiǎn)原料和不穩(wěn)定中間體的現(xiàn)制現(xiàn)用，有效提高了反應(yīng)效率和工藝的安全水平。
高比表面積有利于快速實(shí)現(xiàn)熱量平衡，降低反應(yīng)溫度波動(dòng)導(dǎo)致的選擇性下降和熱失控危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)。
兩種不同的底物在釜式合成方法面臨挑戰(zhàn)時(shí)，連續(xù)流合成可能是一種高效、可行的合成方法。

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