1．研究背景

3-位取代的γ-氨基丁酸衍生物（GABA）具有顯著的藥物相關性，例如抗痙攣藥物巴氯芬，抗焦慮藥物菲尼布特等。這類手性GABA類似物的手性中心引入通常涉及催化對映選擇性共軛加成，可以使用廉價且容易獲得的非手性組分更直接地獲得手性關鍵中間體。

硝基甲烷與α,β-不飽和醛的不對稱Michael加成使用γ-硝基醛作為關鍵手性前體，隨后進行氧化和還原兩步反應轉化為所需的GABA類似物（圖1）。

圖1：GABA的合成

歐洲連續(xù)流名家C.Oliver Kappe教授團隊，通過固載手性催化劑的方法，以及雙氧水和甲酸在線生成過氧甲酸，再原位氧化的實驗方案，開發(fā)兩步疊縮的連續(xù)流工藝來制備光學活性的γ-硝基丁酸 - GABA類似物菲尼布特和巴氯芬的關鍵中間體。

2．研究過程

2.1 邁克加成-連續(xù)工藝開發(fā)

選擇聚苯乙烯負載的順-4-羥基二苯基吡咯TBS醚作為催化劑，將催化劑1置于Omnifit玻璃柱中，使用反式肉桂醛-硝基甲烷偶聯(lián)物加成作為模型反應，考察不同反應條件的影響。

優(yōu)化的結果為：在100μL.min^?1（14 min停留時間）的流速，65°C溫度條件下，將硝基甲烷降至5當量，可達到100%的轉化率和97%ee，無副產物形成。

圖2. GABA流動合成示意圖

在最佳的實驗條件下，拓展三個不同的底物，并連續(xù)運行了2.5h，每個反應都獲得了高收率（高達95%）和優(yōu)異的ee（高達97%）。

并且在克級規(guī)模（分別為6.29、6.87和7.22g）上獲得了手性γ-硝基醛，且無需色譜純化。大規(guī)模合成提供了≥2.52g.h^?1的生產率，整個實驗的累積周轉數(shù)（TON）為158。

2.2 氧化反應-連續(xù)工藝開發(fā)

對于氧化過程，作者采用雙氧水和甲酸在線生成過氧甲酸，并原位氧化的實驗方案。

圖3. 氧化反應條件優(yōu)化

實驗中獲得的最佳反應條件為：醋酸5eq，背壓5bar，反應溫度100℃，在5mL持液體積的盤管中停留時間15min，最終得到100%的轉化率和100%的選擇性。

在制備規(guī)模氧化反應中，最佳條件被證明適用于所有三種手性醛，并且在簡單蒸發(fā)后以優(yōu)異的產率和產量獲得所需的γ-硝基丁酸。

2.3 疊縮工藝開發(fā)

作者將兩步連續(xù)流工藝中的最佳反應條件進行串聯(lián)疊縮：

1. 硝基甲烷和肉桂醛衍生物的有機催化不對稱Michael加成在無溶劑條件下進行，反應物通過填充有催化劑的加熱塔；

2. 相對于物料醛的流速，H₂O₂以1當量、甲酸以5當量分別單獨進料，實現(xiàn)過氧甲酸的在線合成和原位消耗；

3. 離開催化劑塔的反應混合物與合并的甲酸/H₂O₂混合，通過加熱的反應盤管，在盤管中同時發(fā)生過氧甲酸的生成和醛的氧化。

圖4. 兩步連續(xù)工藝

該疊縮反應工藝在三種底物的反應中，分別穩(wěn)定運行1小時后，獲得較高產率，且目標γ-硝基丁酸（≥96%）有優(yōu)異的ee（≥97%）。

3. 研究總結

1. 作者開發(fā)了γ-硝基丁酸衍生物的兩步連續(xù)流疊縮工藝，獲得了高的收率和選擇性；

2. 雙氧水和甲酸在線生成過氧甲酸并原位消耗，提高了反應的安全性；

3. 通過固載催化劑的應用，減少了反應溶劑的使用，工藝綠色環(huán)保；

4. 本方法具有一定的通用性，可實現(xiàn)多種化合物的合成和放大。

參考文獻：Org. Lett. 2020, 22, 8122-8126