吉利德公司的廣譜抗病du藥物瑞德西韋（Remdesivir），針對(duì)2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）顯示了好的療效。這一令人振奮的結(jié)果一經(jīng)報(bào)道，即刻吸引了眾多制藥企業(yè)的關(guān)注。

康寧反應(yīng)器技術(shù)作為連續(xù)流技術(shù)的*，從連續(xù)流技術(shù)的角度來(lái)看看吉利德Remdesivir的合成。

圖1：Remdesivir分子結(jié)構(gòu)

化學(xué)名：(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo [2,1f] [1,2,4] triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxy tetrahydrofuran-2-yl)methoxy) (phenoxy)  phosphoryl) amino)  propanoate

CAS號(hào)：1809249-37-3

當(dāng)下，國(guó)內(nèi)很多藥企也紛紛將目光聚焦到了Remdesivir，不少企業(yè)和研發(fā)機(jī)構(gòu)已經(jīng)開(kāi)始立項(xiàng)開(kāi)發(fā)此藥。甚至連化學(xué)中間體商也加入了這股熱潮。

合成路線圖

Remdesivir合成為Nature2016年報(bào)道的第二代合成方法，實(shí)驗(yàn)室可放大至百克級(jí)。共6步反應(yīng)，收率分別為40%，85%，86%，90%，70%，69%，中間體6合成需要兩步，收率分別80%，39%。

化合物3的合成是低溫有機(jī)強(qiáng)堿加成反應(yīng)，該步反應(yīng)收率低，放大困難。而微通道在此類反應(yīng)展現(xiàn)了很強(qiáng)大的優(yōu)勢(shì)，有潛力來(lái)解決這類問(wèn)題。

圖4：化合物4的合成

化合物4的合成，可以用連續(xù)流的方式進(jìn)行。為此，Gilead在中國(guó)也申請(qǐng)了專li（CN107074902)。該氰基化反應(yīng)，采用連續(xù)流反應(yīng)器，溫度控制在-40℃，而釜式工藝中需要降溫到-78℃。

圖5：化合物Nucleoside的合成

圖6: 化合物6的合成

在化合物6的合成中，第1步反應(yīng)先合成化合物9，該取代反應(yīng)極易發(fā)生二取代而造成選擇性降低。連續(xù)流可以精準(zhǔn)控制反應(yīng)物料摩爾比及反應(yīng)溫度，在一定程度上提高反應(yīng)選擇性。

縱觀Remdesivir合成，有多步反應(yīng)使用了低溫。而低溫反應(yīng)在工藝放大過(guò)程中，普遍存在著控制難，收率低等問(wèn)題。

康寧微通道反應(yīng)器，模塊化設(shè)計(jì)，相比于傳統(tǒng)釜式反應(yīng)，具有100倍傳質(zhì)效率，1000倍換熱面積，精確控制停留時(shí)間。特別適用于非均相反應(yīng)、放熱量大、具有安全風(fēng)險(xiǎn)以及小試工藝無(wú)法放大的反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)：Nature, 2016, Doi:10.1038 /nature 17180 pages381–385

微通道連續(xù)流技術(shù)作為化工研發(fā)和生產(chǎn)的一項(xiàng)技術(shù)創(chuàng)新越來(lái)越受到重視。它在很大程度上改善物料的傳質(zhì)和反應(yīng)的放熱情況，提高反應(yīng)的安全性及中間體的不穩(wěn)定性，從而在反應(yīng)選擇性和收率上與傳統(tǒng)釜式反應(yīng)相比具有明顯優(yōu)勢(shì)。

當(dāng)進(jìn)行有機(jī)金屬類化學(xué)反應(yīng)時(shí)，通常有兩種過(guò)程機(jī)理如下圖1所示。控制有機(jī)鋰中間體的穩(wěn)定性作為內(nèi)溫函數(shù) （IT）和停留時(shí)間（τ）

第1種機(jī)理從上圖1中a）曲線可以看出在反應(yīng)進(jìn)程中在親電試劑猝滅前增加芳基鋰中間體的半衰期來(lái)延長(zhǎng)停留時(shí)間（多分鐘）。在這種情況下，混合效率起次要作用。停留時(shí)間（反應(yīng)）可以被很好地優(yōu)化，da化地轉(zhuǎn)換芳基鹵化物為相應(yīng)的芳基鋰中間體。這類反應(yīng)通?？梢栽诜磻?yīng)器中在-78°C進(jìn)行放熱的鹵素和鋰的交換，然后用親電試劑在-78°C下偶合。

第二種機(jī)理是對(duì)于極快速反應(yīng)（反應(yīng)時(shí)間小于1秒），如圖1中b）曲線所示，相反側(cè)重于瞬時(shí)、高效混合和停留時(shí)間較短的反應(yīng)。在這種情況下，反應(yīng)時(shí)間是由準(zhǔn)絕熱條件下的混合時(shí)間和相變條件來(lái)決定。這種類型的操作通常在微反應(yīng)器中進(jìn)行，通過(guò)快速捕獲不穩(wěn)定芳基鋰物種避免其分解。

有各種文獻(xiàn)報(bào)道的例子顯示在反應(yīng)時(shí)間小于1秒尺度上化學(xué)合成，如不穩(wěn)定芳基鋰中間體的生成與具有功能性親電試劑結(jié)合生成新奇，令人印象深刻的新型化學(xué)品。對(duì)于金屬有機(jī)類型的反應(yīng)，微通道連續(xù)流反應(yīng)器可以在低溫下很好地控制反應(yīng)溫度及有機(jī)鋰試劑及底物的混合。

基于微反應(yīng)器高效混合及精準(zhǔn)控制反應(yīng)溫度的優(yōu)點(diǎn)，可以在藥物研究的不同階段快速提供少量或批量的產(chǎn)品。

例如圖2所示，變換不同的底物，可以快速合成不同的硼酸有機(jī)物。

再如圖3所示，變換不同的親電試劑和底物，可以得到不同的偶合產(chǎn)物。

微通道反應(yīng)器可以作為一個(gè)藥物開(kāi)發(fā)和批量生產(chǎn)的強(qiáng)有力的工具，因?yàn)槠?的混合和換熱及溫度精準(zhǔn)控制的功能，為新奇藥物的開(kāi)發(fā)打開(kāi)了一個(gè)新的窗口。

康寧研發(fā)型反應(yīng)器平臺(tái)開(kāi)發(fā)的工藝到康寧工業(yè)化生產(chǎn)無(wú)放大效應(yīng)，可以更快、更好地應(yīng)對(duì)市場(chǎng)的需求?？祵幑静粌H對(duì)低溫有機(jī)強(qiáng)堿反應(yīng)經(jīng)驗(yàn)豐富，對(duì)其他類型反應(yīng)也有很好的經(jīng)驗(yàn)。比如Remdesivir合成的后的一步（水解反應(yīng)），康寧在其類似底物的反應(yīng)中展現(xiàn)了很大的優(yōu)勢(shì)，收率得到了大幅度的提升。如您想了解更多成功案例，歡迎來(lái)康寧反應(yīng)器技術(shù)有限公司深度交流。

參考文獻(xiàn)：Org. Lett. 2016, 18, 3630−3633